スピロインドリノン誘導体

专利摘要:
下記式（上式中、W、X、X’、Y、V、V’、A、B及びRは明細書中に記載されるとおりである）の化合物、医薬上許容される塩、エステル及びそれらのエナンチオマー、そのような化合物の製造方法及びその使用方法を提供する。この化合物は抗増殖剤、特に抗癌剤としての有用性がある。なし
公开号:JP2011506524A
申请号:JP2010538565
申请日:2008-12-09
公开日:2011-03-03
发明作者:チェン，リー；チャン，チュミン；ハン，シンチュン；ヘ，ユン；ヤン，ソン
申请人:エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ；
IPC主号:C07D471-10

专利说明:

[0001] ｐ５３は、癌発症からの防御において中心的な役割を担う腫瘍抑制タンパク質である。本タンパク質は細胞の完全性を監視し、回復不能な損傷を受けた細胞クローンに成長停止やアポトーシスを誘導することで、その伝播を防いでいる。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期やアポトーシスの制御に関与する遺伝子パネルを活性化し得る転写因子である。細胞レベルでは、ｐ５３は強力な細胞周期阻害物質であり、ＭＤＭ２によって緊密に調節されている。ＭＤＭ２とｐ５３とは、フィードバック制御ループを形成している。ＭＤＭ２はｐ５３に結合して、ｐ５３によるｐ５３調節遺伝子の転写活性化能を阻害し得る。加えて、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存的分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することにより、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させ得る。このフィードバック制御ループによって、正常な増殖細胞では、ＭＤＭ２及びｐ５３の双方が低いレベルに抑えられている。また、ＭＤＭ２は、細胞周期調節において中心的な役割を担っているＥ２Ｆの補因子でもある。]
[0002] 多くの癌では、ｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対するＭＤＭ２の比率の調節不全が見られる。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座位に頻繁に生じる分子欠損が、ＭＤＭ２タンパク質の分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型のｐ５３を有する腫瘍細胞においてＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害すれば、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスが生じるはずである。従って、ＭＤＭ２アンタゴニストは単剤として、或いは他の広範なスペクトルの抗腫瘍治療との組み合わせで、癌治療に対する新たなアプローチを提供する。この方策が実現可能であることは、種々の高分子ツールを用いたＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害（例えば抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド等）によって示されている。また、ＭＤＭ２は、ｐ５３から保存された結合領域を介してＥ２Ｆに結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化することから、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に影響を及ぼし得ることが示唆される。]
[0003] 従来、J. Am Chem. Soc., 2005, 127, 10130及び2007年９月13日に公開されたUS-2007-0213341に、一群のスピロインドリノンが、ＭＤＭ２のアンタゴニストとして開示されている。]
発明が解決しようとする課題

[0004] 本発明はＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の小分子阻害物質であるスピロインドリノン誘導体を提供する。本発明の化合物は、無細胞及び有細胞アッセイにより、ＭＤＭ２タンパク質のｐ５３様ペプチドとの相互作用を阻害することが示されている。有細胞アッセイは、これらの化合物の作用機序を立証している。野生型ｐ５３を有する癌細胞と培養したところ、ｐ５３タンパク質の蓄積、ｐ５３調節ｐ２１遺伝子の誘導、及び、細胞周期のＧ１及びＧ２相での停止が生じ、結果として、野生型ｐ５３細胞に対するインビトロでの強力な抗増殖作用が見られた。対して、変異ｐ５３を有する癌細胞では、同様の化合物濃度でも、これらの活性は観察されなかった。従って、ＭＤＭ２アンタゴニスト活性はその作用機序と結びついている可能性が高い。これらの化合物は強力且つ選択的な抗癌剤となり得る。]
[0005] 本発明は下記式



（上式中、Xは-Cl、 -F又は-Brであり、
X’は水素又は-Fであり、
Vは-F、-Cl又は-Brであり、
V’は水素 又は-Fであり、
Yは水素、メチル、メトキシ、-F又は-Clであり、
Wは-F、-Cl、-Br、-I又はエチニルもしくはイソプロペニルであり、
Aは-O-、-NH-、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-又は-NHS(=O)2-であり、
Bは結合又は-(CH2)mCR1R2(CH2)n-であり、
mは0又は1であり、
nは0又は1であり、
R1、 R2 は水素又は低級アルキルであり、
R1 及びR2 の場合において、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキルから選ばれる環式構造を形成することができ、ただし、もし、Bが結合であるならば、Rはヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール又は置換シクロアルキルから選ばれ、もし、Bが結合でなければ、Rは-OR”、-NR’R”、-C(=O)NR’R”、-NHC(=O)R”、-NHS(=O)2R”、-NHC(=O)NR’R” 又は-C(=O)NR’S(=O)2R”から選ばれ、
R’、R”は水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル及び置換 シクロアルキルからなる群より独立に選ばれ、ただし、R”は水素でなく、
R’及びR”の場合には、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成することができる）のスピロインドリノン、その医薬上許容される塩、エステル及びエナンチオマーに関する。]
[0006] 本発明に係る１つの好ましい実施形態において、ＡがＯである上記のとおりの式（I）の化合物が提供される。]
[0007] 本発明に係る別の好ましい実施形態において、Ｂが結合である上記のとおりの式（I）の化合物が提供される。]
[0008] 本発明に係る別の好ましい実施形態において、Ｂが(CH2)mCR1R2(CH2)n-である上記のとおりの式（I）の化合物が提供される。]
[0009] さらに別の好ましい実施形態において、上記のとおりの式（I）の化合物であって、
Xは-Clであり、
X’は水素又は-Fであり、
AはOであり、
Vは-F又は-Clであり、
V’は水素又は-Fであり、
Y はメチル、メトキシル、-Cl又は-Fであり、
Wは-Cl、-F又は-Brであり、
残りの置換基は上記に提供した意味である、化合物が提供される。]
[0010] さらに別の好ましい実施形態において、式（I）の化合物であって、
A はOであり、
Bは-(CH2)mCR1R2(CH2)n-であり、
mは0又は1であり、
nは0又は1であり、
R1、 R2 は水素又は低級アルキルであり、
Rは-C(=O)NR’R”又は-C(=O)NR’S(=O)2R”であり、
R’、R”は水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より独立に選ばれ、ただし、R”は水素でなく、
R’ 及びR”の場合には、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル又は置換もしくは未置換ヘテロサイクから選ばれる環式構造を形成することができ、
残りの置換基は上記に提供した意味である、化合物が提供される。]
[0011] この最後の実施形態において、Rが-C(=O)NR’R”である化合物は特に好ましい。]
[0012] 最も好ましい化合物は下記式のものである：
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-シクロブチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5- フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2-[1-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-(S-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-メチル-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0013] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メタンスルホニルアミノカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5- フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-シクロブトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-イソプロペニル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)- 4’-[5-エチニル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0014] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニル-4- ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H- インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2,2-ジメチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ジメチルカルバモイル- 2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-｛[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバモイル]-メトキシ｝- フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル] スピロ[3H- インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- ジメチルカルバモイルメトキシ-フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0015] ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-ブロモ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2-[2- (4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2- メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4- ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0016] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(2-アミノ-エトキシ) 5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-[2- (3,3-ジメチル-ウレイド)-エトキシ]-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2-フルオロ-5クロロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0017] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0018] キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-フルオロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0019] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[(2-シクロブタンカルボニル-アミノ)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シアノ-2-シクロプロピル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノ-シクロペンチル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0020] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シクロプロパンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-トリフルオロ-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0021] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0022] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0023] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-エタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(3-メタンスルホニルアミノ-2,2-ジメチル-3-オキソ-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0024] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(2-メトキシ-エタンスルホニルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-ブロモ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]- 2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、
ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-フェニル)-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、]
[0025] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-[2-(tert-ブチルスルファモイル-メトキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び、
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジエチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン。]
[0026] 明細書中において、様々な基を示す際に、かかる基は１〜５個又は好ましくは１〜３個の置換基によって「場合により置換される」ことができ、該置換基は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ-低級アルキレン(たとえば、ベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-CF3、-NH2、-N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、-NO2、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル-カルボニル-NH、フルオロ-低級アルキル、フルオロ-低級アルコキシ、 低級アルコキシ-カルボニル-低級アルコキシ、カルボキシ-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ヒドロキシ-低級アルコキシ、-NH2-低級アルコキシ、-N(H, 低級アルキル)-低級アルコキシ、-N(低級アルキル)2-低級アルコキシ、ベンジルオキシ-低級アルコキシ、モノ−もしくはジ-低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級アルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、 -N(H, 低級アルキル)又は-N(低級アルキル)2によって置換されていてよいもの、からなる群より独立に選ばれる。アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクル環のための好ましい置換基はハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノである。]
[0027] もし、アルキル、アルケニル、アルキニル又は同様の基が同一の部分の両端に結合すると、環状構造が形成される。この場合、前記部分の２つの水素が、アルキル、アルケニル、アルキニル又は同様の基の２端によって置換される結果、テトラリン、大員環又はスピロ化合物等の環状構造が生じることになる。]
[0028] 「アルキル」という語は、１から約２０の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ飽和炭化水素基を指す。ある実施形態において、アルキル置換基は低級アルキル置換基であることができる。「低級アルキル」という語は、１から８の炭素原子、好ましくは、１から４の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の例としては、限定するわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｓ−ペンチルが挙げられる。]
[0029] 本明細書で使用される際に、「シクロアルキル」は、炭素原子のみからなる任意の安定な単環又は多環系であって、好ましくは単環又は二環系であり、好ましくは３から１４の炭素原子を有し、より好ましくは６から１２の炭素原子を有し、その各環のいずれもが飽和されているものを指すことが意図される。「シクロアルケニル」という語は、炭素原子のみからなる任意の安定な単環又は多環系であって、好ましくは単環又は二環系であり、好ましくは４から１４の炭素原子を有し、より好ましくは６から１２の炭素原子を有し、その少なくとも１の環が少なくとも部分的に不飽和であるものを指すことが意図される。シクロアルキルの例としては、限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル（たとえば、ビシクロオクタン、たとえば、［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタン等、ビシクロノナン、たとえば、［４．３．０］ビシクロノナン、及び、ビシクロデカン、たとえば、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン））、或いはスピロ化合物が挙げられる。シクロアルケニルの例としては、限定するわけではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。]
[0030] 本明細書で使用される「アルケニル」という語は、不飽和の直鎖又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素基であって、二重結合を１つ含み、且つ、２から８、好ましくは２から６の炭素原子を有するものを意味する。かかる「アルケニル基」の例としては、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルが挙げられる。]
[0031] 本明細書で使用される「アルキニル」という語は、不飽和の直鎖又は枝分かれ脂肪族炭化水素基であって、三重結合を１つ含み、且つ、２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有するものを意味する。かかる「アルキニル基」の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられる。]
[0032] 本明細書で使用される「ハロゲン」という語の定義は、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。]
[0033] 「アリール」は一価の単環又は二環の芳香族炭素環状炭化水素基、好ましくは６〜１０員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基としては、限定するわけではないが、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルが挙げられる。]
[0034] 「ヘテロアリール」は、最大２つの環を有し、好ましくは６から１２の炭素原子からなり、最大４つの炭素原子がヘテロ原子で置換された芳香族複素環を意味する。好ましいヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルが挙げられる。]
[0035] 二環のアリール又はヘテロアリールの場合には、一方の環がアリール、他方がヘテロアリールでもよく、何れも置換されていてもされていなくてもよい。]
[0036] 「複素環(ヘテロサイクル)」は、置換又は無置換の、４から１２員の、好ましくは５から８員の、単環又は二環の、非芳香族炭化水素であって、１から４の炭素原子の、好ましくは１から３の炭素原子がヘテロ原子で置換されたものを意味する。例としては、オキセタニル、ピロリジニル（特に、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イル）；ピペリジニル；ピペラジニル；モルホリニル（特に、モルホリン−４−イル）；テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。]
[0037] 「ヘテロ原子」とはＮ、Ｏ、及びＳから選択される原子を意味する。]
[0038] 「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」とは、上記の低級アルキル基の何れかが酸素原子に結合したものを指す。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチロキシ等が挙げられる。アルコキシの意味に含まれる更なる例としては、複アルコキシ側鎖、たとえば、エトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、たとえば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシホスホリルメトキシ等が挙げられる。]
[0039] 「医薬上許容される」（たとえば、医薬上許容されるキャリア、賦形剤等）は、具体的な化合物が、その投与対象にとって薬学的に許容し得るとともに、かかる対象に対して実質的に毒性のないことを意味する。]
[0040] 「医薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持する従来の酸付加塩又は塩基付加塩であって、適切な非毒性の有機若しくは無機の酸、又は、有機若しくは無機の塩基から形成される塩を指す。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸から得られるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から得られるものとが挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、四級水酸化アンモニウム、たとえば、テトラメチル水酸化アンモニウムが挙げられる。医薬化合物（即ち薬剤）の塩への化学修飾は、化合物の物理及び化学安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を改善する技法として薬化学者に周知の技法である。たとえば、Anselら, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) 、pp. 196 及び1456-1457 を参照されたい。]
[0041] 式（Ｉ）の化合物及びその塩は、少なくとも１の不斉炭素原子を有する。従って、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在することができる。種々の異性体は、既知の分離法、たとえば、クロマトグラフィーによって単離することができる。本発明は全ての立体異性体を含む。]
[0042] 本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍学的疾患の処置及び制御に有用である。これらの化合物及び該化合物を含有する製剤は、充実性腫瘍、たとえば、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍等の処置又は制御に有用である可能性がある。]
[0043] 好ましい実施形態において、本発明は、それゆえ、医薬、より特定的には抗癌剤、特に、充実性腫瘍、たとえば、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍の処置のための医薬としての使用のための式（I）の化合物を提供する。]
[0044] 本発明に係る化合物の治療有効量とは、病気の症状を予防し、軽減し、又は寛解させ、或いは処置対象を延命するのに有効な化合物量を意味する。治療有効量の決定は当業者の技術範囲内である。]
[0045] 本発明に係る化合物の治療有効量又は用量は、広範な値から選択され、本技術分野で公知の手法に従って決定することができる。かかる用量は、各具体的事例における個々の要請に応じて調整される。かかる要請としては、投与される具体的な化合物、投与経路、治療対象の状態、及び、治療される患者が挙げられる。一般に、体重約７０Ｋｇの成人に対する経口又は非経口投与の場合には、一日用量としては約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇが適切であるが、適用がある場合には上限を超えてもよい。一日用量は単回で投与しても分割して投与してもよく、非経口投与の場合には、持続注入で投与してもよい。]
[0046] 本発明の製剤としては、経口、鼻腔内、局所（頬内及び舌下を含む）、直腸内、膣内、及び／又は非経口投与に適したものが挙げられる。製剤は便宜上、単位用量形態として供することが好ましく、また、調剤分野で周知の任意の調製法を用いて調製することができる。キャリア材料と混合して単回用量形態とすることが可能な活性成分の量は、処置される対象に応じて、並びに具体的な投与形態に応じて異なる。キャリア材料と混合して単回用量形態とすることが可能な活性成分の量は、通常は式Ｉ又はII又はIIIの化合物が治療効果を生じる量とすることができる。一般に、１００パーセントに対する活性成分の量は、約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲内である。]
[0047] これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、キャリアと、場合により１又は２以上の補助成分とを混ぜ合わせる工程を有する。一般に、製剤は通常、本発明の化合物を、液体キャリア、微細分割した固体キャリア、或いはその両方と、均一になるようよく混ぜ合わせ、続いて必要により、生成物を成形することによって行なわれる。]
[0048] 経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ（cachets）、サシェ（sachets）、丸剤、錠剤、ドロップ（香味基材、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態でもよく、水系又は非水系液体中の溶液又は懸濁液でもよく、油中水又は水中油のエマルジョン液でもよく、エリキシール又はシロップでもよく、トローチ（不活性基材、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用）でもよく、及び／又は、口洗液等でもよい。何れも、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有すればよい。また、本発明の化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。]
[0049] 「有効量」とは、病気の症状を予防し、軽減し、又は寛解させ、或いは処置対象を延命するのに有効な量を意味する。]
[0050] 「ＩＣ50」とは、具体的に測定される活性の５０％を阻害するのに必要な、個々の化合物の濃度を意味する。ＩＣ50は特に、以下に記載する手順で測定することができる。]
[0051] 「医薬上許容されるエステル」は、カルボキシル基又はヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物を常法によりエステル化したものであって、式Ｉの化合物の生物学的効果及び特性を保持するとともに、インビボ（in vivo：生体内）で開裂して、対応するカルボン酸又はアルコールを各々生成するエステルを指す。]
[0052] 本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の一般スキームに従って合成することができる。特に明示しないかぎり、すべての置換基は上記の意味である。以下の一般的な合成経路において、試薬や薬剤を置き換えることにより、式（Ｉ）の化合物を調製し得ることは、当業者であれば容易に認識するであろう。キラルクロマトグラフィーによる精製を用いれば、式（I）の化合物を、光学的に純粋な或いは濃縮されたエナンチオマーの形態で得ることができる。]
[0053] ]
[0054] 一般に、適切に選択されたアルデヒドＩを、リチウムヘキサメチルジシラミド、クロロトリアルキルシラン及びアセチルクロリドと、ワンポット（one-pot）多工程法で反応させることにより、２−アザ−１，３−ブタジエンII（スキームＩ）を得ることができ、これを未精製生成物として使用することができる。Ghosez, L.等は、２−アザ−１，３−ブタジエンの調製法と、それを用いたアザ・ディールズ・アルダー反応における複素環の形成のためのその使用について報告している（Tetrahedron 1995, 11021；J. Am. Chem. Soc. 1999, 2617；及びこれらに引用された文献）。適切に選択される上記のアルデヒドＩは、市販されているか、或いは既定の複数の文献法で合成することができる。]
[0055] ]
[0056] オキシインドールIIIを、適切に置換されたアルデヒドと、塩基の存在下に、加熱条件下、メタノール、エタノール等のプロトン性溶剤、又は、トルエン、ｏ−キシレン等の非プロトン性溶剤の何れかの中で反応させることにより、中間体IVを提供する。一般に使用される塩基はピロリジン又はピペリジンの何れかである。中間体IVを保護して中間体Vを提供することができる。保護基は、クロロギ酸エチル、ジ−tert−ブチルジカーボネート、ＳＥＭ−Ｃｌ、臭化ベンジル、及び、４−（ジメチルアミン）ピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ＮａＨ、又はＬｉＨ等の塩基を用いて、既定の文献法に従って付加されうる。保護基の形成及びそれらの脱保護の例については、Greene, T.W.等による総括的な説明及び概論が、「Protective Groups Inorganic Synthesis, 2nd Edition」（John Wiley & Sons Inc.）に記載されている。]
[0057] ]
[0058] 中間体Vを、スキーム１において調製した選択された２−アザ−ブタジエンIIと、トルエン又はｏ−キシレン中、約１１０℃から１６０℃の加熱下、並びに無水条件下で反応させることができ、それにより、中間体VI及びVI’を２つのエナンチオマーのラセミ混合物として示される主生成物として形成する。保護基(Ｐｇ)を除去する続く反応は種々のＲ２誘導化化合物ＶＩＩ及びＶＩＩ’をもたらす（スキーム３）。ＰｇがＢｏｃ基の場合には、Ｂｏｃ基はトリフルオロ酢酸とともに除去されるか又は１１０から１１６℃の温度で長時間加熱することによって除去されうる。ＩＶ及びＩＶ’又はＶＩＩ及びＶＩＩ’のラセミ混合物はキラル超流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）又はキラルＨＰＬＣ又はキラルカラムクロマトグラフィーによって２つのキラルなエナンチオマーに容易に分離することができる。]
[0059] ]
[0060] ＡがＯであり、Ｂが低級アルキル又は低級シクロアルキルから選択される場合には、中間体Ｉは、試薬ＶＩＩＩ及び化合物Ｒ−Ｂ−Ｌ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3などの塩基を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で加熱条件下に反応させることで調製されうる。Ｌは良好な脱離基、たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｓである。化合物ＶＩＩＩは市販入手可能であるか又は既定の文献手順に従って容易に調製されうる（スキーム４）。]
[0061] ]
[0062] ＡがＯであり、Ｂが結合であり、Ｒがアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール基である場合には、中間体Ｉは加熱条件下に化合物ＸＩ及びＲ−ＯＨのウルマン反応によって調製されうる（スキーム５）。]
[0063] Ｂが式Ｉ中の低級アルキル又は低級シクロアルキルから選択される場合、類似体Ｘ−ａをまずスキーム１〜３の方法に従って調製し、次いで、加水分解反応を行い、対応する酸を提供し、それをカルボキサミド形成のための周知の方法を用いて類似体Ｘ−ｂに転化する（スキーム６）。]
[0064] ]
[0065] 類似体ＸＩ−ａをまずスキーム１〜３の方法に従って調製し、ＸＩ−ａを、その後、ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、Ｘ−ｄに転化することができる（スキーム７）。]
[0066] ]
[0067] 下記の実施例及び参考例は本発明の理解を補助するために提供されるものであって、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に示されている。]
[0068] 例1a
中間体2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製]
[0069] ]
[0070] 5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(7 g、45 mmol)、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(11.4 g、58 mmol)、K2CO3 (18.6 g、135 mmol)及びKI(0.97 g、5.8 mmol)をDMF(20 mL)中で混合した。その後、反応混合物を110℃で3時間加熱した。この混合物をろ過しろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、1NのNaOHで洗浄した。その後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して題記の化合物(7 g)を得た。]
[0071] 例1b
中間体E/Z-2-｛4-クロロ-2-[6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリジンメチル]-フェノキシ｝-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製]
[0072] 2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(7 g、 26 mmol)及び6-クロロオキシインドール(3.6 g、22 mmol)を無水メタノール(30 mL)中で室温にて混合した。その後、ピロリジン(1.85 g、26 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。その後、その混合物を室温に冷却し、ろ過した。沈殿物を乾燥し、回収してE/Z-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを黄色固形分として提供した (7.2 g)。]
[0073] 例 1c
中間体E/Z 6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0074] E/Z 2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(7.2 g、17.2 mmol)のジクロロメタン(50 mL)中の溶液に、室温にてジ-tert-ブチルジカーボネート(4.5 g、20.6 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.2 g、1.72 mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて0.5時間攪拌し、その後、混合物を0.5NのHCl水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して題記の化合物を黄色固形分として提供した (8 g)。]
[0075] 例 1d
中間体1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製]
[0076] 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(2.18 mL、10.5 mmol) (Aldrich)に、窒素下に室温にてn-ブチルリチウム(2.5 M、4.2 mL、10.5 mmol) (Aldrich)を添加した。この反応混合物を室温にて10分間攪拌した。その後、乾燥テトラヒドロフラン(30 mL)を添加し、次いで、5-フルオロ-2-メチル-ベンズアルデヒド(1.38 g、10 mmol) (Platte)を添加した。混合物を室温にて0.5時間攪拌した後に、トリメチルシリルクロリド(1.33 mL、 10.5 mmol) (Aldrich)を滴下して加えた。その後、混合物の温度を氷冷浴上で0℃ に低下させた。この混合物に、トリエチルアミン(1.9 mL、13.6 mmol)を１回で添加し、次いで、アセチルクロリド(0.97 mL、13.6 mmol)のジエチルエーテル(50 mL)中の溶液を滴下して加えた。冷浴を取り除き、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を窒素下にセライト上で素早くろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、未精製1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色のガムとして提供し、さらなる精製なしに次の工程で使用した。]
[0077] 例 1e
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0078] 1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(77 mmol)のトルエン溶液(50 mL)にE/Z 6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8 g、15.44 mmol)を添加した。その後、その反応混合物を130℃で2時間加熱した。溶液を室温に冷却した後に、メタノールを添加し、その後、その混合物を濃縮した。その後、トリフルオロ酢酸(10 mL)及びジクロロメタン(30 mL)の混合物を添加した。その反応混合物を室温にて10分間攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物を分取-HPLCで精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(2.7 g)。
m/z (M+H)+: 599]
[0079] 例 1f
中間体ラセミ(2’S,3S,4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0080] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(2.7 g、4.5 mmol)をTHF (20 mL)中に溶解させる。その後、KOH (0.5 g)の水溶液(10 mL)を添加した。その混合物を１時間還流した。室温に冷却した後に、溶液を濃縮し、その後、濃HCl水溶液を添加することによりｐＨ２〜３に残留物を酸性化する。ろ過によって白色固形分を回収して、題記の化合物を提供した (1.6 g)。
m/z (M+H)+: 571]
[0081] 例 1g
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0082] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI(18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (1 mL)中の混合物に、1-メチル- ピペリジン-4-イルアミン(21 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (7 mg)。
m/z (M+H)+: 667]
[0083] 例 2
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-シクロブチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0084] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]- 2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI(18 mg、0.094 mmol)、HOBt(14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA(23 mg、0.2 mmol)のTHF (1 mL)中の混合物にシクロブチルアミン(13 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した (16 mg)。
m/z (M+H)+: 624]
[0085] 例 3
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ] -フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0086] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)フェニル]- 2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI(18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (1 mL)中の混合物に2-アミノ-エタノール(11 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(9 mg)。
m/z (M+H)+: 614]
[0087] 例 4
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2- [1-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0088] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]- 2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI(18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (2mL)中の混合物にN-(2-アミノ-エチル)-アセトアミド(19 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(11 mg)。
m/z (M+H)+: 655]
[0089] 例 5
(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-(S-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0090] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]- 2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI(18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (2mL)中の混合物にS-3-アミノ- 1,2-プロパンジオール(17 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(7 mg)。
m/z (M+H)+: 644]
[0091] 例 6
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0092] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI(18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (2mL)中の混合物に、2-メトキシ-エチルアミン(14 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z (M+H)+: 628]
[0093] 例 7
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0094] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI(18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (2mL)中の混合物にN,N-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミン(19 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した (7 mg)。
m/z (M+H)+: 655]
[0095] 例 8
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-メチル-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0096] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(35 mg、0.06 mmol)、EDCI(18 mg、0.094 mmol)、HOBt (14 mg、0.094 mmol)及びDIPEA (23 mg、0.2 mmol)のTHF (2mL)中の混合物に、2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン(24 mg、0.18 mmol)を添加した。その混合物を室温にて一晩攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した (7 mg)。
m/z (M+H)+: 681]
[0097] 例 9a
中間体2-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製]
[0098] 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(20 g、100 mmol)、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(29 g、150 mmol)、K2CO3 (27.6 g、200 mmol)及びKI(3.2 g、 19 mmol)をDMF(100 mL)中で混合した。その後、その反応混合物を110℃で3時間加熱した。その混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、1NのNaOHで洗浄した。その後、有機層を分離し、Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して題記の化合物を提供した (21 g)。]
[0099] 例 9b
中間体E/Z-2-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの調製]
[0100] 6-クロロオキシインドール(10.6 g、63 mmol)及び2-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(20 g、63 mmol)のメタノール(150 mL)中の混合物に、ピロリジン(4.5 g、6 3mmol)を滴下して加えた。その混合物を70 ℃にて1 時間加熱した。4 ℃に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収して、乾燥して、E/Z-2-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの混合物(18.5g, 63%)を提供した。]
[0101] 例 9c
中間体E/Z 3-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0102] E/Z-2-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル) -フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(5 g、11 mmol)のジクロロメタン(50 mL)中の溶液に、室温にて、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(2.4 g、11 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(1 g、8.2 mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて2時間攪拌し、HCl水溶液(0.5M)及び水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮してE/Z 3-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色オイルとして提供した(5.5 g、88%)。]
[0103] 例 9d
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0104] 例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z- 3-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5 g、2.6 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(トルエン中2 M溶液、5 Ml、10 mmol) と反応させ、その後、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と反応させ、題記の化合物(RO5233645-000)を提供した (700 mg)。
m/z (M+H)+: 643]
[0105] 例 9e
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0106] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(120 mg、0.19 mmol)のメタノール(4 mL)中の混合物に、NaOH (24 mg, 0.6 mmol)の水 (2 mL)中の溶液を添加した。その混合物を70℃で3 時間加熱し、蒸発させてメタノールのほとんどを除去し、室温に冷却し、HCl水溶液でpHを１に酸性化した。沈殿物を回収し、乾燥して生成物を白色固形分として提供した(75 mg)。 m/z (M+H)+: 615]
[0107] 例 9f
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-ブロモ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0108] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(20 mg、0.032 mmol)及びCDI (11 mg、0.064 mmol) のDMF(0.2 mL)中の溶液を60 ℃にて30分間加熱し、その後、室温に冷却した。この溶液に、メタンスルホンアミド(19 mg、0.2 mmol)及びNaH (8 mg、60%、0.2 mmol)のDMF (0.2 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温にて10分間攪拌し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した (10 mg)。]
[0109] 例 10a
中間体1-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-シクロブタンカルボン酸メチルエステルの調製]
[0110] 5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(10 g、64 mmol)、KI(3 g)及びK2CO3 (13 g、94 mmol)のDMF(100 mL)中の混合物に、1-ブロモ-シクロブタンカルボン酸メチルエステル(15g、77 mmol)を添加した。この混合物を140℃で1.5時間加熱した。その後、追加の1-ブロモ- シクロブタンカルボン酸メチルエステル(0.5 g、2.6 mmol)を添加し、混合物を140℃でさらに10分間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分離した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して題記の化合物を黒ずんだオイルとして提供した (18g)。]
[0111] 例 10b
中間体E/Z-1-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-シクロブタンカルボン酸メチルエステルの調製]
[0112] 6-クロロオキシインドール(10 g、60 mmol)及び1-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-シクロブタンカルボン酸メチルエステル(18 g、67 mmol)のメタノール(100 mL)中の混合物に、ピロリジン(4.5 mg、63 mmol)を滴下して添加した。その後、この混合物を80 ℃で１時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥して題記の化合物を提供した (6 g)。]
[0113] 例 10c
中間体E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0114] E/Z-1-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-シクロブタンカルボン酸メチルエステル(6 g、14mmol)のDCM (50 mL)中の溶液に、室温にてジtert-ブチルジカーボネート(4.7 g、21 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(1 g、8.2 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、HCl水溶液(0.5 M)及び水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して題記の化合物を黄色固形分として提供した (5 g )。]
[0115] 例 10d
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0116] 1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリロキシ- 2-アザ-1,3-ブタジエンのトルエン中の溶液(2 M、5 mL、10 mmol)に、E/Z 6-クロロ-3-[5-クロロ-2- (1-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-ベンジリデン]- 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5 g、2.9 mmol)を添加した。この反応混合物を80℃ で一晩、アルゴン保護下に加熱し、その後、TFA(5 mL)を添加し、得られた混合物を室温にて20分間攪拌し、真空下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルとNaOH水溶液(1 M)の間で分離した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(340 mg)。]
[0117] 例 10e
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0118] ラセミ(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(200 mg、0.33 mmol)のメタノール(4 mL)中の混合物に、 NaOH (40 mg、1 mmol)の水(2 mL)中の溶液を添加した。この混合物を70℃で2時間加熱し、蒸発させてメタノールを除去し、室温に冷却し、HCl水溶液でpH１に酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して題記の化合物を白色固形分として提供した(175 mg)。]
[0119] 例 10f
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メタンスルホニルアミノカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0120] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(50 mg、0.086 mmol)及びCDI (28 mg、0.17 mmol) のDMF(0.5 mL)中の溶液を60℃で30分間加熱し、その後、室温に冷却した。この溶液に、メタンスルホンアミド(95 mg、1 mmol)及びNaH (40 mg、60%、1 mmol)のDMF (1 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温にて10分間攪拌し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (20 mg)。]
[0121] 例 11
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-シクロブトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0122] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(50 mg、0.086 mmol)及びCDI (28 mg、0.17 mmol) のDMF(0.5 mL)中の溶液を60 ℃にて30分間加熱し、その後、室温に冷却した。この溶液に、4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(175 mg、1 mmol)及びNaH (40 mg、60%、1 mmol)のDMF (1 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、分取-HPLCによって精製して題記の化合物を白色固形分として提供した (20 mg)。]
[0123] 例 12a
中間体キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0124] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンからの２つのエナンチオマーの分離をキラルHPLCによって行い、キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (8 mg) (RO5221490-000)及びキラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として(8 mg) (RO5221491-000)提供した。
m/z (M+H)+: 571]
[0125] 例 12b
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0126] キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-[5-フルオロ-2-メチルフェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(20 mg、0.035 mmol)及びCDI (11 mg、0.068 mmol)のDMF(0.2 mL)中の溶液を60℃にて30分間加熱し、その後、室温に冷却した。この溶液に、メタンスルホンアミド(19 mg、0.2 mmol)及びNaH (8 mg、60%、0.2 mmol)のDMF (0.2 mL)中の混合物を添加した。得られた混合物を室温にて10分間攪拌し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (7 mg)。]
[0127] 例 13a
中間体5-クロロ-2-メチル-ベンズアルデヒドの調製]
[0128] パラホルムアルデヒド(11.5 g、0.38 mol) 及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド(26.3 g、0.38 mol)の水(170 mL)中の混合物を透明な溶液が得られるまで加熱した。その後、水和酢酸ナトリウム(51 g、0.38 mol)を添加し、混合物を還流下に１５分間穏やかに沸騰させ、ホルムアルドキシムの10% 溶液を得た。2-クロロ-4-メチルアニリン(35.5 g、0.25 mol)及び水(50 mL)の混合物を攪拌し、濃塩酸(57 mL)をゆっくりと添加した。 この混合物を室温に冷却し、100 gの氷を添加し、混合物の温度を氷塩浴によって-5℃ 〜+5℃に維持した。攪拌されている混合物に、硝酸ナトリウム(17.5 g、0.25 mol)の水(25 mL)中の溶液を添加した。添加完了後、攪拌を１５分間続けた。攪拌されているジアゾニウム塩の溶液を、水和酢酸ナトリウムの水(35 mL)中の溶液を添加することによりコンゴーレッドに対して中性とした。ホルムアルドキシム10%水溶液を硫酸銅（II）水和物 (6.5 g、0.026 mol)、亜硫酸ナトリウム(1.0 g、0.0079 mol)及び水和酢酸ナトリウム (160 g) の水 (180 mL)中の溶液に添加した。溶液を冷水浴によって10〜15℃に維持し、激しく攪拌した。中性のジアゾニウム塩溶液をホルムアルドキシムの表面より下にゆっくりと導入した。ジアゾニウム塩溶液の添加が完了した後に、攪拌をさらに１時間続け、その後、混合物を濃塩酸 (230 mL)で処理した。この混合物を還流下に2時間穏やかに加熱した。この混合物をエーテル(150 mL)で3回抽出し、エーテル抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄した。その後、有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して黄色固形分を得た(収量: 21 g、 36%)。
m/z (M+H)+: 155]
[0129] 例 13b
中間体1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製]
[0130] 例 1cに記載した方法と同様にして、5-クロロ-2-メチルベンズアルデヒド(15 g、97 mmol)を出発材料として用い、LiHMDS(97 mmol、97 mL)、トリメチルシリルクロリド(10.3 g、97 mmol)、トリエチルアミン(13.2 g、126 mmol)及びアセチルクロリド(9.5 g、126 mmol) の1M THF溶液と反応させ、 未精製1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)- 3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色のガムとして提供し、さらなる精製を行わないで用いた。]
[0131] 例 13c
中間体トルエン-4-スルホン酸3-メチル-オキセタン-3-イルメチルエステルの調製]
[0132] (3-メチル-オキセタン-3-イル)-メタノール(10.2 g、0.1 mol)及びDMAP (18.3 g、0.15 mol)のDCM (100 mL)中の混合物に、4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド(19 g、 0.1 mol)を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後、ろ過した。ろ液をHCl水溶液(1 M)及び水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して題記の化合物を提供した(18 g)。]
[0133] 例 13d
中間体5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンズアルデヒドの調製]
[0134] 5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(14 g、70 mmol)、KI(5 g)及びK2CO3 (19 g、140 mmol)のDMF(100 mL)中の混合物にトルエン-4-スルホン酸3-メチル-オキセタン-3-イルメチルエステル(18 g、70 mmol)を添加した。この混合物を140℃で2時間加熱し、その後、室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分離した。有機層を水で3回洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物を提供した(10 g)。]
[0135] 例 13e
中間体E/Z 3-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製]
[0136] 6-クロロオキシインドール(1.2 g、7 mmol)及び4-クロロ-2-ホルミル-安息香酸メチルエステル(1.4 g、7 mmol)のメタノール(10 mL)中の混合物に、ピロリジン(490 mg、7 mmol) を滴下して添加した。この混合物を70 ℃で3時間加熱した。4 ℃に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥し、題記の化合物を明るい黄色の固形分として提供した (500 mg)。]
[0137] 例 13f
中間体E/Z-3-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0138] E/Z -4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル) -安息香酸メチルエステル(500 mg、1.4 mmol)のDCM (10 mL)中の溶液に、室温にて、ジtert-ブチルジカーボネート(470 mg、2.1 mmol) を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(100 mg、0.82 mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて2時間攪拌し、その後、カラムクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(450 mg)。]
[0139] 例 13g
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0140] 例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z -6-クロロ-3-(5-クロロ- 2-メトキシカルボニル-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(450 mg、1 mmol)を、中間体である1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(トルエン中の1 M溶液、4 mL、4 mmol)と反応させて、題記の化合物を提供した (60 mg)。
m/z (M+H)+: 459]
[0141] 例 14
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-イソプロペニル- 2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0142] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(50 mg、0.08 mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(40 mg、0.24 mmol)及びK3PO4 (50 mg、0.24 mmol)のTHF中の混合物に、Pd(PPh3)4 (15 mg)を添加した。この混合物を80 ℃ で8時間、アルゴン雰囲気下に加熱し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した(6 mg)。]
[0143] 例 15a
中間体トリメチルシリルアセチレンボロン酸ジメチルエステルの調製]
[0144] トリメチルシリルアセチレン(0.51 mL)のTHF (4 mL)中の溶液を-78℃にアルゴン下で冷却し、その後、n-BuLiのn-ヘキサン中の溶液(1.6 M、2.25 mL、3.6 mmol)をシリンジによって添加した。得られた混合物を同温度で15分間攪拌し、その後、トリメチルボレート(0.4 mL、3.6 mmol)を添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で15分間攪拌し、題記の化合物の溶液を提供した。]
[0145] 例 15b
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-4’-[2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0146] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(50 mg、0.08 mmol)、トリメチルシリルアセチレンボロン酸ジメチルエステル(0.7 M、0.7 mL、0.49mmol)及びK3PO4 (100 mg、0.48 mmol)のTHF 中の混合物に、Pd(PPh3)4 (15 mg)をアルゴン下に添加した。この反応混合物を80℃で20 時間加熱し、分取-HPLCによって精製して、題記の化合物を白色固形分として提供した。]
[0147] 例 15c
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)- 4’-[5-エチニル-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0148] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-4’-[2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-5-トリメチルシラニルエチニル-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンのメタノール(5 mL)中の溶液に、K2CO3 (100 mg)を添加した。この混合物を室温にて2時間攪拌し、分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(2.5 mg)。]
[0149] 例 16a
中間体4-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0150] 4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2 g、20 mmol)及びDMAP(3 g、24 mmol) のDCM (50 mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(2.7 g, 24 mmol)を氷浴中で滴下した。この反応混合物を室温で2時間加熱した。その後、混合物をろ過し、0.5N HCl (50mL)、1N Na2CO3 (50 mL)及びブライン(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 5 g、 90%)。]
[0151] 例 16b
中間体4-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0152] 5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(3.15 g、20 mmol)、KI(0.1 g)及びK2CO3 (8.28 g、60 mmol)のDMF(100 mL)中の混合物に、4-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7.26 g、26 mmol)を添加した。この混合物を100℃で2時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分離させた。有機層を1N NaOH (30mL)、水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量:5.3g、 78%)。]
[0153] 例 16c
中間体E/Z-4-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0154] 6-クロロオキシインドール(0.84 g、5 mmol)及び4-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.7 g、5 mmol)のメタノール(10 mL)中の混合物に、ピロリジン(0.4 mL、5 mmol)を滴下した。その後、この混合物を70 ℃で3時間加熱した。4 ℃に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥し、題記の化合物を明るい黄色の固形分として提供した (1 g)。]
[0155] 例 16d
中間体E/Z-3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0156] E/Z- 4-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.44 g、5 mmol)の DCM(10 mL)中の溶液に、室温にてジtert-ブチルジカーボネート(1.6 g、7.5 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.06 g、0.5 mmol)を添加した。その反応混合物を2時間攪拌し、0.5N塩酸で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、その後、溶剤を除去して、題記の化合物を提供した(収量: 2.7 g、 92%)。]
[0157] 例 16e
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0158] 1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ- 2-アザ- 1,3-ブタジエン(15 mL、30 mmol)のトルエン(50 mL)中の溶液に、E/Z-3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)- 5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.6 g、6 mmol)を添加した。その反応混合物をアルゴン下に65℃で3時間攪拌し、その後、130℃で4時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 1 g )。
m/z (M+H)+: 669]
[0159] 例 17a
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0160] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.7 g、1 mmol)のTFA(10 mL)中の溶液を室温で0.5時間攪拌した。この溶液をDCMで希釈し、1N Na2CO3水溶液(50 mL)及びブライン(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(収量: 0.6 g)。]
[0161] 例 17b
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0162] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(110 mg、0.2 mmol)、アセチルクロリド(0.017 mL、0.24 mmol)のDCM (5 mL)中の混合物に、ピリジン(23 mg、0.3 mmol)を室温にて添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 10 mg)。
m/z (M+H)+: 611]
[0163] 例 18
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ- 2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0164] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(110 mg、0.2 mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.0185 mL、0.24 mmol)のDCM (5 mL)中の混合物に、ピリジン(23 mg、0.3 mmol)を室温にてを添加した。この反応混合物を4時間撹拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 8 mg)。
m/z (M+H)+: 494]
[0165] 例 19a
中間体5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ベンズアルデヒドの調製]
[0166] 5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(4 g、25.6 mmol)、2-クロロ-ピリミジン(5.4 g、48 mmol)、t-BuOK (3.5 g、29 mmol)をDMF(20 mL)中で混合した。その後、この混合物を120℃で2時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、1N NaOHで洗浄した。その後、有機層を無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量:1.5 g、25%)。]
[0167] 例 19b
中間体E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製]
[0168] 6-クロロオキシインドール(1.1 g、6.4 mmol)及び5-クロロ-2-(ピリミジン- 2-イルオキシ)-ベンズアルデヒド(1.5 g、6.4 mmol)のメタノール(10 mL)中の混合物に、ピロリジン(0.5 Ml、6.4 mmol)を滴下して添加した。その混合物を、その後、70 ℃で3時間加熱した。4 ℃に冷却した後に、混合物をろ過し、沈殿物を回収し、乾燥して、題記の化合物を明るい黄色の固形分として提供した(1.3 g)。]
[0169] 例 19c
中間体E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0170] E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ベンジリデン]- 1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(1.33 g、3.5 mmol)のDCM (10 mL)中の溶液に、ジtert-ブチル-ジカーボネート(0.9 g、4.2 mmol)を室温にて添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.04 g、0.35 mmol)を添加した。この反応混合物を2時間攪拌し、0.5N塩酸で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、その後、溶剤を除去し、題記の化合物を提供した (収量: 1.4 g)。]
[0171] 例 19d
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0172] 例 1eに記載した方法と同様にして、6-クロロ- 3-[5-クロロ-2- (ピリミジン-2-イルオキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール- 1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1 g、2 mmol) を、1-(5-フルオロ- 2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリロキシ- 2-アザ-1,3-ブタジエン(10 Ml、20 mmol)と、トルエン中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 40 mg)。
m/z (M+H)+: 563]
[0173] 例 20a
中間体2,2-ジメチル-3-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-プロピオン酸メチルエステルの調製]
[0174] 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル(13.2 g、0.1 mol)、K2CO3 (20 g、0.14 mol)及びDMAP (6.2 g、0.05 mol)のDCM (100 mL)中の混合物に、p-トルエンスルホニルクロリド(19 g、0.1 mol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後、ろ過した。ろ液をHCl水溶液(1 M)及び水で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、濃縮して、題記の化合物を提供した (15 g)。]
[0175] 例 20b
中間体3-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステルの調製]
[0176] 5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(3.1 g、2 mmol)、2,2-ジメチル-3-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-プロピオン酸メチルエステル(5.46 g、24 mmol)、K2CO3 (5.5 g、40 mmol)及びKI(0.1 g)をDMF(20 mL)中で混合した。その後、混合物を150℃にて1時間、マイクロ波照射した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、1N NaOHで洗浄した。その後、有機層を無水Na2SO4 上で乾燥させ、濃縮し、題記の化合物を提供した (収量: 5 g、92.5%)。]
[0177] 例 20c
中間体E/Z -3-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステルの調製]
[0178] 3-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル(6.7 g、25 mmol)及び6-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(4.35 g、25 mmol) を20 mLの無水メタノール中で混合した。その後、ピロリジン(2 mL、25 mmol) を室温にて滴下して加えた。この混合物を70℃で3時間加熱し、室温に冷却した。沈殿物をろ過により回収し、乾燥して、題記の化合物を黄色固形分として提供した (収率: 7 g、67%)。
m/z (M+H)+: 420]
[0179] 例 20d
中間体E/Z- 6-クロロ-3-[5-クロロ-2- (2-メトキシカルボニル- 2-メチル-プロポキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0180] E/Z -3-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル(7 g、16.7 mmol)のDCM (20 mL)中の溶液に、室温にてジ-tert-ブチル-ジカーボネート(5.4 g、25 mmol)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.2 g、1.7 mmol)を添加した。この反応混合物を2時間攪拌し、0.5 N塩酸で洗浄し、その後、溶剤を除去して、題記の化合物を提供した(収量: 8 g)。]
[0181] 例 20e
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0182] 例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z -6-クロロ-3-[5-クロロ-2- (2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.5 g、9 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)- 3-トリメチルシリロキシ- 2-アザ-1,3-ブタジエン(63 mmol)とトルエン中にて反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 300 mg、5.5%)。
m/z (M+H)+: 599]
[0183] 例 20f
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0184] 330 mgのラセミ(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メトキシカルボニル- 2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(330 mg、0.55 mmol)、NaOH (80 mg、2 mmol)、H2O (5 mL)及びメタノール(10 mL)の混合物を60℃で2時間加熱した。その後、メタノールを真空下に除去した。この水溶液を濃塩酸によってpH 2に酸性化した。白色沈殿物をろ過によって回収し、題記の化合物を提供した (収率: 250 mg)。]
[0185] 例 20g
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2,2-ジメチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0186] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(40 mg、0.07 mmol )、ピロリジン(0.0083 mL、0.1 mmol)、EDC.HCl(20 mg、0.1 mmol)及びHOBt (14 mg、0.1 mmol)のTHF (5 mL)中の混合物に、DIPEA (0.018 mL、0.2 mmol)を室温にて添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 8 mg)。
m/z (M+H)+: 638]
[0187] 例 21
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ジメチルカルバモイル- 2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0188] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル- 2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(40 mg、0.07 mmol )、ジメチルアミン塩酸塩(8.2 mg、0.1 mmol)、EDC.HCl (20 mg、0.1 mmol)及びHOBt (14 mg、0.1 mmol)のTHF(5 mL)中の混合物に、DIPEA (0.018 mL、0.2 mmol)を室温にて添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 10 mg)。
m/z (M+H)+: 612]
[0189] 例 22a
中間体(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-酢酸メチルエステルの調製]
[0190] 5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(30 g、192 mmol)、ブロモ-酢酸メチルエステル(29.4 g、192 mmol)、K2CO3 (53 g、384 mmol)及びKI(9.6 g、57 mmol)をアセトン(100 mL)中で混合した。その後、混合物を80℃で30分間加熱した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、塩基水溶液(1N NaOH)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-酢酸メチルエステルの黄色固形分を提供した (44 g)。]
[0191] 例 22b
中間体E/Z-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステルの調製]
[0192] 例 227bに記載した方法と同様にして、(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(34 g、149 mmol)を6-クロロオキシインドール(20.7 g、124 mmol)及びピロリジン(10.58 g、149 mmol)とメタノール中で反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した (35 g)。]
[0193] 例 22c
中間体E/Z -6-クロロ-3-(5-クロロ-2-メトキシカルボニルメトキシ-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0194] 例 227cに記載した方法と同様にして、E/Z-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(35 g、92.8 mmol)をジtert-ブチル-ジカーボネート(22.3 g、102 mmol) 及びDMAP (2.3 g、18.6 mmol)とCH2Cl2 中で反応させ、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(30 g)。]
[0195] 例 22d
中間体1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製]
[0196] 乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)に、LiHMDSの1M THF溶液(105 mmol、105 mL) を窒素下に室温にて添加し、次いで、2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(14.9 g、105 mmol) を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した後に、トリメチルシリルクロリド(13.3 mL、105 mmol)を滴下して添加した。その後、混合物の温度を氷冷浴上で0℃に低下させた。この混合物に、トリエチルアミン(19 mL、136 mmol)を1回で添加し、次いで、アセチルクロリド(3.88 mL、54.4 mmol)のジエチルエーテル(300 ml)中の溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をセライト上で窒素下に素早くろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色のガムとして提供し、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。]
[0197] 例 22e
中間体ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メトキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0198] 例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ- 3-(5-クロロ-2-メトキシカルボニルメトキシ-ベンジリデン)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9.5 g、20 mmol)を1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(60 mmol)とトルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した（収量: 1.5 g)。
m/z (M+H)+: 561]
[0199] 例 22f
中間体ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-メトキシ) -フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0200] (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メトキシカルボニル-メトキシ) -フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(600 mg、1.07 mmol)、NaOH(120 mg、3 mmol)、H2O (5 mL)及びメタノール(5 mL)の混合物を60℃で2時間加熱した。その後、メタノールを真空下に除去した。この水溶液を濃塩酸(1.5 mL)でpH 2に酸性化した。白色沈殿物をろ過により回収し、題記の化合物を提供した (収量: 500 mg)。
m/z (M+H)+: 547]
[0201] 例 22g
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-｛[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバモイル]-メトキシ｝-フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0202] ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-ヒドロキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(76 mg、0.14 mmol )、2-メチルアミノ-エタノール(0.018 mL、0.21 mmol)、EDC.HCl(40 mg, 0.21 mmol)及びHOBt (28 mg、0.21 mmol)のTHF (5 mL) 中の混合物に、DIPEA (0.036 mL、0.4 mmol)を室温で添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 36mg)。
m/z (M+H)+: 604]
[0203] 例 23
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-ジメチルカルバモイルメトキシ-フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0204] ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-ヒドロキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(76 mg、0.14 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(17 mg、0.21 mmol)、EDC.HCl (40 mg、0.21 mmol)及びHOBt (28 mg、0.21 mmol)のTHF (5 mL)の混合物に、DIPEA(0.036 mL、0.4 mmol)を室温で添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮して、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 10 mg)。
m/z (M+H)+: 574]
[0205] 例 24
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0206] ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-メトキシ) -フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(76 mg、0.14 mmol)、ピロリジン(0.017 mL、0.21 mmol)、 EDC.HCl(40 mg、0.21 mmol)及びHOBt (28 mg、0.21 mmol)のTHF (5 mL)中の混合物に、DIPEA (0.036 mL、0.4 mmol)を室温で添加した。この反応混合物を4時間撹拌し、その後、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分割した、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 33 mg)。
m/z (M+H)+: 600]
[0207] 例 25a
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-ブロモ-2- (2-エトキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0208] 例 1eに記載した方法と同様にして、3-[5-ブロモ-2- (1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.9 g、8 mmol)を1-(5-クロロ-2-メチルフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ- 1,3-ブタジエン(21 mmol)とトルエン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 600 mg)。]
[0209] 例 25b
中間体ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0210] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-ブロモ-2- (2-エトキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(200 mg、0.3 mmol)、NaOH (40 mg、1 mmol)、H2O (5 mL)及びTHF(5 mL)の混合物を80℃で2時間加熱した。その後、THFを真空下に除去した。この水溶液を濃塩酸(1.5 mL)でpH 2に酸性化した。白色沈殿物をろ過によって回収し、題記の化合物を白色固形分として提供した(収量: 100 mg)。
m/z (M+H)+: 631]
[0211] 例 25c
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-ブロモ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0212] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(44 mg、0.07 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(17 mg、0.21 mmol)、EDC.HCl (20 mg、0.1 mmol)及びHOBt (14 mg、0.1 mmol)のTHF (5 mL) 中の混合物に、DIPEA (0.018 mL、0.2 mmol)を室温にて添加した。この反応混合物を4時間攪拌し、その後、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (収量: 14 mg)。
m/z (M+H)+: 659]
[0213] 例 26a
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0214] 例 1f中のラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(150 mg、0.263 mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(43 mg、0.526 mmol)、EDC.HCl (100 mg、0.526 mmol)、HOBt (71 mg、0.526 mmol)及びDIPEA (204 mg、1.579 mmol)の無水THF(3 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、その混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(50 mg)。
m/z (M+H)+: 598]
[0215] 例 26b
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0216] キラルカラムによって、ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’- [5-クロロ- 2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(RO5215923-000、10 mg)から２つのエナンチオマーの分離を行い、キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-ジメチルカルバモイル- 1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (1.4 mg) (RO5217765-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル- 1-メチル-エトキシ)-フェニル]- 2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (2 mg) (RO5217766-000)提供した。
m/z (M+H)+: 598]
[0217] 例 27
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2-[2- (4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0218] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-ヒドロキシカルボニル- 2-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(150 mg、0.263 mmol)、N-アセチルピペラジン(67 mg、0.526 mmol)、EDC.HCl (100 mg、0.526 mmol)、HOBt (71 mg、0.526 mmol)及びDIPEA (204 mg、1.579 mmol)の無水THF(3 mL)中の混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(40 mg)。
m/z (M+H)+: 681]
[0219] 例 28
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2- メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0220] 例 27に記載した方法と同様にして、ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’- (5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(150 mg、 0.263 mmol)を2,2,2-トリフルオロエチルアミンヒドロクロリド(71 mg、0.526 mmol)、EDC.HCl (100 mg、0.526 mmol)、HOBt (71 mg、0.526 mmol)及びDIPEA (204 mg、 1.579 mmol)と、無水THF (3 mL)中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した (50 mg)。
m/z (M+H)+: 652]
[0221] 例 29a
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0222] 例 27に記載した方法と同様にして、ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’- (5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(150 mg、0.263 mmol)を、4,4-ジフルオロピペリジンヒドロクロリド(83 mg、0.526 mmol)、 EDC.HCl (100 mg, 0.526 mmol)、HOBt (71 mg, 0.526 mmol)及びDIPEA (204 mg、1.579 mmol)と、無水THF (3 mL)中で反応させて、題記の化合物を白色固形分として提供した (40 mg)。
m/z (M+H)+: 674]
[0223] 例 29b
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0224] キラルカラムによって、ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’- ｛5-クロロ-2-[ 2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’- (5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(RO5215926-000、30 mg)から２つのエナンチオマーの分離を行い、キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[ 2-(4,4-ジフルオロ- ピペリジン-1-イル)-1,1- ジメチル-2-オキソ- エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2- メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)- ジオンを白色固形分として (9 mg) (RO5217767-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’- ｛5-クロロ-2-[ 2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]- フェニル｝-2’- (5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (8 mg) (RO5217769-000)提供した。
m/z (M+H)+: 674]
[0225] 例 30a
中間体5-クロロ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンズアルデヒドの調製]
[0226] 5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(4.5 g、29 mmol)、例 13cのトルエン-4-スルホン酸3-メチル-オキセタン-3-イルメチルエステル(6.4 g、25 mmol)及びK2CO3 (8 g、 58 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)の混合物を100℃で1時間加熱した。その後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をEtOAc (50 mL)中に溶解させた。この溶液を水で洗浄し、乾燥し濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (5.2 g)。]
[0227] 例 30b
中間体E/Z-6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(3-メチル-オキセタン- 3-イルメトキシ)-ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン]
[0228] 5-クロロ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンズアルデヒド(2 g、8.3 mmol)及び6-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(1.27 g、7.6 mmol)のメタノール(20 mL)中の混合物に、ピロリジン(0.6 g、9.1 mmol)を滴下して加えた。この混合物を、その後、70 ℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をろ過し、得られた沈殿物を回収し、乾燥し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(2.3 g)。]
[0229] 例 30c
中間体E/Z- 6-クロロ-3-[5-クロロ-2-(3-メチル-オキセタン- 3-イルメトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0230] 室温において、E/Z- 6-クロロ-3-[5-クロロ-2- (3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンジリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(2.3 g)のDCM (30 mL)中の溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(1.5 g)を添加し、次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.072 g)を添加した。室温で0.5時間攪拌した後に、0.5NHCl水溶液で２回、溶液を洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(2.5 g)。]
[0231] 例 30d
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0232] 1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ- 2-アザ-1,3-ブタジエン(7.1 mmol)の無水トルエン(7 mL)中の溶液に、E/Z- 6-クロロ-3-[5-クロロ- 2-(3- メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ベンジリデン]- 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.7 g、1.4 mmol)を添加した。この溶液をシールされたチューブ内でAr下に140℃で3時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製し (DCM:CH3OH =50:1)、粗生成物を提供した。この粗生成物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(12 mg)。
m/z (M+H)+: 569]
[0233] 例 31a
中間体ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-エトキシカルボニル-2-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロ-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0234] 例 22dの1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(30.8 mmol)の無水トルエン(30 mL)中の溶液に、例 1cのE/Z 6-クロロ-3- [5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8 g、15.4 mmol)を添加した。この溶液を80℃で5時間、Ar下に加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した後に、残留物をクロマトグラフィーによって精製し (DCM:CH3OH =50:1)、題記の化合物を白色固形分として提供した (1.7 g)。
m/z (M+H)+: 603]
[0235] 例 31b
中間体ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0236] ラセミ(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-エトキシカルボニル-2-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(400 mg)、NaOH (111 mg)、H2O (5 mL)及びTHF (10 mL) の混合物を80℃で1時間加熱した。 その後、THFを真空下に除去した。この水溶液を濃塩酸によってpH 1に酸性化した。白色沈殿物をろ過により回収し、題記の化合物を白色固形分として提供した (300 mg)。
m/z (M+H)+: 575]
[0237] 例 31c
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロ-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0238] ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシカルボニル-2-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]- 2,6’(1H)-ジオン(100 mg、0.174 mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(28 mg、0.348 mmol)、EDC.HCl (66 mg、0.348 mmol)、HOBt (47 mg、0.348 mmol) 及びDIPEA (135 mg、1.044 mmol)の無水DMF(3 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (50 mg)。
m/z (M+H)+: 602]
[0239] 例 32a
中間体(2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0240] 室温で、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(17.8 g)及びDIPEA(11.6 g)のEtOH (200 mL)中の混合物に、2-アミノエチルブロミドヒドロブロミド (20 g)を添加した。3時間の攪拌の後に、溶液を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解させた。有機層を水で3回洗浄し、無水Na2SO4 によって洗浄し、濃縮して、題記の化合物を明るい黄色オイルとして提供した (15 g)。]
[0241] 例 32b
中間体[2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0242] 例 1aに記載した方法と同様に、(2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10 g、44.8 mmol) を5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(7 g、44.8 mmol)、 K2CO3 (18.6 g、134 mmol)及びKI(1.48 g、8.96 mmol) と反応させて、題記の化合物をオイルとして提供した (9.56 g)。]
[0243] 例 32c
中間体E/Z -｛2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-エチルカルバミン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0244] 例 1bに記載された方法と同様にして、[2-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8 g、27 mmol) を、6-クロロ- 1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(4.5 g、27 mmol)及びピロリジン(2.1 g、30 mmol) をメタノール(70 mL)中で反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した (16 g)。]
[0245] 例 32d
中間体E/Z- 3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル]
[0246] 例 1cに記載された方法と同様にして、E/Z- ｛2-[4-クロロ-2- (6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12 g、30、27 mmol)をジ-tert-ブチル-ジカーボネート(5.8 g、27 mmol) 及びDMAP (0.66 g、5.4 mmol)のCH2Cl2 (150 mL)と反応させて、題記の化合物を黄色固形分として提供した(12.4 g)。]
[0247] 例 32e
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(2-アミノ-エトキシ) 5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0248] 例 1eに記載した方法と同様にして、E/Z-3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-5-クロロ-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4 g、7.3 mmol)を1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ- 2-アザ- 1,3-ブタジエン(29 mmol)とトルエン中で反応させ、その後、トリフルオロ酢酸(20 mL)とジクロロメタン(30 mL)中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した (130 mg) (RO5246764-000)。
m/z (M+H)+: 528]
[0249] 例 32f
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0250] 0℃において、ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(2-アミノ-エトキシ) 5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(40 mg、0.076 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(85 mg、0.76 mmol)のDMF(1 mL)中の混合物に、トリエチルアミンをゆっくりと添加した (75 mg、0.76 mmol)。0.5時間攪拌した後に、混合物をろ過し、濃縮し、残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(20 mg)。
m/z (M+H)+: 606]
[0251] 例 32g
キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0252] キラルSFCによって、ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンから２つのエナンチオマーの分離を行い、キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (5 mg) (RO5253420-000)及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形分として (5 mg) (RO5253422-000)提供した。
m/z (M+H)+: 606]
[0253] 例 33
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-[2- (3,3-ジメチル-ウレイド)-エトキシ]-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0254] 室温において、ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(2-アミノ-エトキシ) 5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(40 mg、0.076 mmol)、ジメチルカルバモイルクロリド(41 mg、0.379 mmol)及びトリエチルアミン(38 mg、0.379 mmol)の混合物を0.5時間攪拌した。その後、混合物をろ過し、濃縮し、残留物を分取-HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(10 mg)。
m/z (M+H)+: 599]
[0255] 例 34a
中間体1-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製]
[0256] 例 1dに記載した方法と同様にして、2-フルオロ-5-クロロベンズアルデヒド(3 g、19 mmol)をLiHMDS (THF中1M溶液、19 mL、19 mmol)、トリメチルシリルクロリド(2.4 mL、19 mmol)、トリエチルアミン(3.44 mL、24.6 mmol)及びアセチルクロリド(1.75 mL、24.6 mmol)と反応させ、題記の化合物を提供し、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。]
[0257] 例 34b
中間体ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0258] 例1eに記載した方法と同様にして、例 1cで調製した E/Z-6-クロロ-3- [5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.04 g、2 mmol)を1-(2-フルオロ-5-クロロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(10 mmol)とトルエン中で反応させ、その後、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で反応させ、題記の化合物を白色固形分として提供した (0.48 g)。
m/z (M+H)+: 619]
[0259] 例 34c
中間体ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0260] ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エトキシカルボニル- 1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン] -2,6’(1H)-ジオン(185 mg)、NaOH (120 mg)、H2O (15 mL)及びメタノール(5 mL)の混合物を80 ℃で2時間攪拌した。その後、この混合物を濃縮した。残りの水溶液を濃HCl水溶液でpH 1に酸性化した。白色沈殿物をろ過により回収し、題記の化合物を白色固形分として提供した(150 mg )。
m/z (M+H)+: 591]
[0261] 例 34d
ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2-フルオロ-5クロロ-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0262] ラセミ(2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルボニル-1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン] -2,6’(1H)-ジオン(30mg)、ジメチルアミンヒドロクロリド(8.5mg)、 4-ジメチルアミノピリジン(18mg)、EDCI(21mg)及びDIPEA (129mg)のTHF (4mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、溶剤を除去し、残留物を分取HPLCによって精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(7mg)。
m/z (M+H)+: 618]
[0263] 例 35a
中間体4-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステルの調製]
[0264] 5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(4.04 g、20 mmol) (Alfa)のN,N-ジメチルアセトアミド(30 mL)中の溶液に、無水K2CO3 (2.76 g、20 mmol)及びメチル4-ヒドロキシベンゾエート(3.1 g、20 mmol、Aldrich)を添加した。この反応混合物を170℃で1時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し (EtOAc:ヘキサン= 1:8、その後、1:4)、4-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステルを白色固形分として提供した (収量 6.4 g、95%)。
同様の転化はMarsh, G. ら、Eur. J. Org. Chem. 2003, 2566-2576に記載されている。手順の変更はほとんどなく、その手順が用いられている。]
[0265] 例 35b
中間体E/Z-4-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-安息香酸メチルエステルの調製]
[0266] 例1aに記載した方法と同様にして、6-クロロオキシインドール(1.6 g、9.2 mmol) (Crescent)を4-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル(2.8 g、 8.4 mmol)及びピロリジンとメタノール中で90 ℃で2時間反応させて、E/Z-4-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-安息香酸メチルエステルを明るい黄色の固形分として提供した(収量 3 g、81 %)。]
[0267] 例 35c
中間体E/Z-3-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製]
[0268] 例1bに記載した方法と同様にして、E/Z-4-[4-ブロモ-2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-安息香酸メチルエステル(3 g、6.1 mmol)をジ-tert-ブチル-ジカーボネート(1.9 g、8.7 mmol) (Aldrich)及び4-ジメチルアミノピリジンと反応させ、E/Z-3-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-ベンジリデン]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを橙色固形分として提供した (収量 3.2 g、88%)。]
[0269] 例 35d
中間体1-(3-クロロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製]
[0270] 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(2.18 mL、10.5 mmol) (Aldrich)に、窒素下に室温にて、n-ブチルリチウム(2.5 M、4.2 mL、10.5 mmol) (Aldrich)を添加した。この反応混合物を室温で10分間攪拌した。その後、乾燥テトラヒドロフラン(30 mL)を添加し、次いで、3-クロロ-ベンズアルデヒド(1.19 mL、10.5 mmol) (Aldrich)を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した後に、トリメチルシリルクロリド(1.33 mL、10.5 mmol) (Aldrich)を滴下して加えた。その後、混合物の温度を氷冷浴上で0℃に低下させた。この混合物に、トリエチルアミン(1.9 mL、13.6 mmol)を１回で添加し、次いで、アセチルクロリド(0.97 mL、13.6 mmol)のジエチルエーテル(50 mL)の溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物を窒素下にセライト上で素早くろ過し、減圧下でろ液を濃縮し、未精製1-(3-クロロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンを黄色のガムとして提供し、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。]
[0271] 例 35e
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製]
[0272] 例1eに記載した方法と同様にして、E/Z-6-クロロ-3-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-ベンジリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.2 g、2 mmol)を1-(3-クロロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエン(15 mmol)とトルエン中で反応させ、その後、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で反応させて、題記の化合物をオフホワイトの固形分として提供した (0.6 g, 45%)。
HRMS(ES+) m/z （C32H23BrCl2N2O5+ H [(M+H)+]について計算）: 665.0240、実測: 665.0235]
[0273] 例 36a
中間体1-(3-フルオロフェニル)-3-トリメチルシリロキシ-2-アザ-1,3-ブタジエンの調製]

权利要求:

請求項1
下記式、（上式中、Xは-Cl、-F又は-Brであり、 X’は水素又は-Fであり、 V は-F、-Cl又は-Brであり、 V’は水素又は-Fであり、 Yは水素、メチル、メトキシ、-F又は-Clであり、Wは-F、-Cl、-Br、-I、エチニル又はイソプロペニルであり、Aは-O-、-NH-、-CH2-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-又は-NHS(=O)2-であり、Bは結合又は-(CH2)mCR1R2(CH2)n-であり、mは0又は1であり、nは0又は1であり、R1、 R2 は水素又は低級アルキルであり、R1 及びR2 の場合には、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキルから選ばれる環状構造を形成することができ、ただし、もしBが結合であるならば、R はヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール又は置換シクロアルキルから選ばれ、もし、Bが結合でなければ、R は、-OR”、-NR’R”、-C(=O)NR’R”、-NHC(=O)R”、-NHS(=O)2R”、-NHC(=O)NR’R”又は-C(=O)NR’S(=O)2R”から選ばれ、R’、R” は水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より独立に選ばれ、ただし、R”が水素でなく、R’ 及びR” の場合には、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環状構造を形成することができる）の化合物、その医薬上許容される塩、エステル及びそれらのエナンチオマー。
請求項2
Bが結合である、請求項１記載の化合物。
請求項3
Bが-(CH2)mCR1R2(CH2)n-である、請求項１記載の化合物。
請求項4
Xが-Clであり、 X’が水素又は-Fであり、AがOであり、V が-F又は-Clであり、V’が水素又は-Fであり、Yがメチル、メトキシル、-Cl又は-Fであり、Wが-Cl、-F又は-Brであり、残りの置換基が請求項１に規定したとおりである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
請求項5
AがOであり、Bが-(CH2)mCR1R2(CH2)n-であり、mが0又は1であり、nが0 又は1であり、 R1、 R2 が水素又は低級アルキルであり、 Rが-C(=O)NR’R”又は-C(=O)NR’S(=O)2R”であり、R’、R”が水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群より独立に選ばれ、ただし、R”は水素でなく、R’ 及びR” の場合には、それらは独立に結合して、置換もしくは未置換ヘテロアリール、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環状構造を形成することができ、残りの置換基が請求項１に規定したとおりである、請求項１又は４記載の化合物。
請求項6
ラセミ(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-シクロブチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ] -フェニル｝-2’-(5- フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2- [1-(2-アセチルアミノ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5- フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-(S-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-メチル-1-(2-ピペリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-ブロモ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5- フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メタンスルホニルアミノカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-2’-(5- フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2- [1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-シクロブトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル(2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-イソプロペニル- 2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)- 4’-[5-エチニル-2-(3-メチル- オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (1-メタンスルホニル-4- ピペリジニルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ- 2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H- インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2,2-ジメチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-ジメチルカルバモイル- 2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-｛[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバモイル]-メトキシ｝- フェニル]-2’-[2,5-ジフルオロフェニル] スピロ[3H- インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-ジメチルカルバモイルメトキシ-フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-オキソ- 2-ピロリジン-1-イル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-ブロモ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-｛2-[2- (4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-メチル-1- (2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2- メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(4,4- ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ) -フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル- フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(2-アミノ-エトキシ) 5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2- メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-[2- (3,3-ジメチル-ウレイド)-エトキシ]-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1- ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ) -フェニル]-2’-(2-フルオロ-5クロロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-フルオロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1- tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 6-クロロ-2’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-6-クロロ-2’-(2-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メトキシルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ- 4’-[5-フルオロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[(2-シクロブタンカルボニル-アミノ)-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シアノ-2-シクロプロピル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-シアノ-シクロペンチル-メトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-シアノメトキシ-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ -2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチルフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-シクロプロパンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-トリフルオロ-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’R, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(2,3-ジフルオロ-6-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)- 4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-ジメチルカルバモイル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(2-ヒドロキシ- エチルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[1-エチル-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-プロポキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-カルバモイル-1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-1-アセチル-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-エタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-メチル-2-メトキシ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(3-メタンスルホニルアミノ-2,2-ジメチル-3-オキソ-プロポキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’- ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-｛5-クロロ-2-[2-(2-メトキシ-エタンスルホニルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2-(1-メタンスルホニルアミノカルボニル-1-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-ブロモ-4’-[5-クロロ-2-(1-エチル-1-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]- 2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-メタンスルフィニルメトキシ-フェニル)-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-[2-(tert-ブチルスルファモイル-メトキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及び、ラセミ (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-[5-クロロ-2- (2-メタンスルホニルアミノ-1,1-ジエチル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-2’-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
請求項7
医薬上許容されるキャリア又は賦形剤とともに、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬組成物。
請求項8
医薬としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
請求項9
癌、特に、充実性腫瘍、より特定的には、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための医薬としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
請求項10
癌、特に、充実性腫瘍、より特定的には、乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための医薬の製造のための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
請求項11
実質的に上記したとおりの新規化合物、方法、プロセス及び使用。